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McDormand se dio cuenta que lo suyo era la actuación luego de participar en una obra de teatro de su colegio. Gracias a esa experiencia decidió estudiar y enfocarse en ser destacada en las artes. Estudió teatro en Bethany College, se graduó de Bellas Artes en la Universidad de Yale y desde los años ochenta ingresó al mundo del entretenimiento. En 1984 debutó en Broadway y luego empezó a hacer castings para ser parte de películas.
Su primer Óscar llegó con Fargo, en donde interpretó una jefe de policía de Minnesota que investiga homicidios sucedidos después de que un endeudado vendedor de automóviles (William H. Macy) contrata a dos criminales (Steve Buscemi y Peter Stormare) para que secuestren a su esposa y así ganar el dinero del rescate de su suegro (Harve Presnell).
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El segundo llegó en 2018 con Tres anuncios por un crimen, en donde interpretó a Mildred Hayes, la madre de una joven violada y asesinada que instala 3 anuncios afuera de su ciudad para pedir justicia.
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Finalmente, el Óscar 2021 se lo llevó por su actuación en